述评肾性贫血的治疗现状及展望 [复制链接]

中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：程叙扬，赵明辉

作者单位：医院

　　
　　　北京大学肾脏病研究所

引用本文：程叙扬，赵明辉.肾性贫血的治疗现状及展望[J].中国实用内科杂志,,40(11):-.

赵明辉，主任医师、教授、博士生导师。北京大学肾脏病研究所所长，北京大学-清华大学生命科学联合中心（CLS）临床研究员。兼任亚太肾脏病学会常务理事、中华医学会内科学分会、肾脏病学分会副主任委员。北京免疫学会理事长。主要研究慢性肾脏病防治和肾脏疾病免疫炎症机制。国家杰出青年、新世纪百千万人才国家级人选、科技北京百名领*人才。发表SCI论文篇，H指数46。两次获国家科技进步奖。曾获法国国家医学科学院赛维雅奖和吴阶平-杨森医学药学奖。

正文如下

肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）常见并发症，为正细胞、正色素性贫血。来自上海的多中心横断面研究显示，非透析CKD患者肾性贫血发生率约50%，于CKD早期即可发生，随着CKD的进展逐渐增高，至CKD5期贫血发生率达90%以上，进入透析后发生率进一步增高[1]。肾性贫血不仅显著加速CKD进展，增加心力衰竭和死亡风险，还影响患者的认知能力和生活质量[2-3]。

1　肾性贫血的发生机制

1.1　促红细胞生成素不足　肾脏是成人促红细胞生成素（EPO）的主要来源，EPO是骨髓红系集落形成单位分化成熟过程中的重要细胞因子，EPO不足是肾性贫血的最重要原因。CKD时肾脏合成EPO下降导致EPO绝对缺乏，或者因合成的EPO量不足以满足纠正贫血所需而发生EPO相对缺乏。贫血初期，肾脏及肝脏可通过储备体系代偿性增加EPO合成以纠正贫血，而CKD中晚期储备逐步衰竭时，EPO绝对缺乏，贫血进行性加重[4]。

1.2　铁缺乏　肾性贫血的另一个重要机制是铁缺乏，也是红细胞生成刺激剂（ESA）治疗低反应的最常见原因。绝对铁缺乏与饮食限制导致铁摄入不足、慢性失血等有关。临床上CKD患者相对铁缺乏更常见，其与CKD相关的铁代谢异常有密切关系。

铁调素是铁代谢的关键调节因子，是一种由肝脏合成、含25个氨基酸的肽，可通过肾脏排泄[5]。铁调素的合成主要受红细胞生成活跃程度、铁补充和炎症状态的调节。炎症、铁超载刺激铁调素合成，缺铁和缺氧则抑制合成。CKD时肾小球滤过率（GFR）下降导致铁调素经肾清除减少，同时CKD相关的慢性炎症状态以及铁剂的补充促使肝脏合成铁调素增加[6]。多种炎症因子和活性维生素D缺乏均可增加肝脏合成铁调素。

增高的铁调素结合巨噬细胞、肝细胞膜上的膜铁转运蛋白，抑制细胞内的储存铁释放入血，导致循环中可利用的铁不足而发生“铁限制性红系造血”。铁调素还通过相同机制抑制十二指肠上皮细胞释放从食物中吸收的铁。功能性铁缺乏时需要额外补充远高于生理需要的铁剂来满足造血对铁的需求，而这又会刺激肝脏合成更多铁调素，形成恶性循环。

1.3　慢性炎症　CKD进展过程中伴随着慢性炎症的逐步加重。慢性炎症除了刺激肝脏合成铁调素影响铁吸收和利用外，近年发现其还通过其他机制抑制造血。炎症产物犬尿酸（kynurenine）可激活芳基汀受体（arylhydrocarbonreceptor，AhR），其与低氧诱导因子（HIF）-2α竞争结合HIF-1β，抑制HIF通路的活化和EPO合成[7]。炎症导致贫血的其他机制还有影响红细胞寿命、对骨髓造血环境的抑制等。

1.4　其他影响因素　尿*症*素可导致骨髓抑制与红细胞寿命缩短，慢性失血（尤其是血液透析患者）、营养不良、继发性甲状旁腺功能亢进症、骨髓纤维化和铝中*等均与肾性贫血相关。

2　肾性贫血的治疗现状

2.1　ESA与铁剂治疗　在ESA应用于临床之前，反复输血是肾性贫血治疗的惟一手段，患者的血红蛋白（Hb）长期维持于较低水平。输血不能有效纠正贫血，及其带来的输血反应、过敏、疾病传播、铁超载等并发症，导致患者生活质量低、心血管并发症和病死率高。年随着第一个重组人EPO（rHu-EPO）的上市，肾性贫血的治疗大幅改观，绝大多数CKD贫血患者摆脱了输血需求，在15年内使美国CKD患者的平均Hb从g/L升至g/L，降低了心血管及全因死亡风险[8]。

ESA通过激活EPO受体促进骨髓红系造血。不同的ESA具有不同的药代动力学、半衰期及与EPO受体的亲和力，具有不同的疗效和不良反应。第一代ESA包括两种短效rHu-EPO：EPOα与EPOβ，是中国患者主要的ESA类治疗药物。第二代ESA包括在EPOα基础上高糖基化的产品达依泊汀α和在EPOβ基础上聚乙二醇化的甲基聚乙二醇EPOβ，特点是长半衰期和低受体亲和力。第三代ESA为持续性EPO受体激动剂。第二、三代ESA在中国没有上市。所有ESA均需皮下或静脉给药。

ESA的普遍应用使CKD患者的Hb水平持续提高。但近年发现，更高Hb水平（g/L）较Hb~g/L的患者其高血压、心血管事件、通路血栓及肿瘤风险增加[9]。进一步研究显示高Hb带来的心血管事件与死亡风险增加可能部分源于高ESA剂量，观察性研究也提示高ESA剂量是死亡风险增加的独立危险因素。因而近年来的各种肾性贫血指南提倡用最小的ESA剂量来达到和维持Hb靶目标于g/L左右。

在ESA治疗启动前应保证铁储备充分。CKD患者普遍存在铁缺乏，包括反复抽血检查、透析器内残留丢失、隐性胃肠道失血等导致的绝对铁缺乏，以及与慢性炎症及肾小球滤过率（GFR）下降导致的铁调素水平增高相关的功能性铁缺乏。因此在ESA治疗时补充铁剂是提高ESA疗效及降低ESA使用剂量的重要措施。CKD非透析及腹膜透析患者建议补充铁剂以达到铁蛋白（SF）μg/L，转铁蛋白饱和度（TSAT）20%；血液透析患者建议SFμg/L，TSAT20%，并推荐使用静脉铁剂[10]。口服铁剂的缺点是吸收差、胃肠道刺激大导致依从性低；而静脉铁剂容易导致铁超载、氧化损伤、增加感染风险等不良反应，在临床使用中应该密切监测，当SFμg/L时应减量，并避免SFμg/L。

2.2　目前治疗的现状　近年上海多中心的横断面调查显示，非透析CKD患者贫血发生率51.5%。且知晓率低和治疗时机晚，23%的患者在Hb70g/L才开始接受治疗，远晚于改善全球肾脏预后组织（KDIGO）贫血指南建议在Hb不低于90g/L前开始铁剂和（或）ESA治疗。此外，尽管有45%接受了铁剂或ESA治疗，但贫血治疗达标率仅8.2%[1]。约一半贫血患者在进入透析时没有接受纠正贫血的治疗。说明对非透析CKD患者贫血管理仍存在不足。

维持性透析患者虽然ESA及铁剂治疗的普及率高，但是我国透析患者的贫血达标率仍不理想。上海地区多中心调查显示，腹膜透析患者ESA尽管使用率达89%左右，但是Hbg/L比例高达59.3%[11]。来自于DOPPS4研究结果显示，中国北京、上海、广州地区血液透析患者Hbg/L的比例为36.9%，Hb90g/L的比例高达21%。而同期日本与北美地区Hb90g/L的患者比例仅分别为10.3%与2.7%。中国患者尽管静脉铁的使用率高于日本，但是ESA剂量的中位数为00U/周，仍然高于日本（U/周）1倍以上；而北美地区虽然Hb达标率高，但是ESA剂量中位数达到00U/周[12]。Hb未达标、维持治疗的ESA剂量及铁剂剂量过高，均增加了患者的心血管事件及死亡风险。

CHOIR研究显示，ESA剂量越高、Hb水平越低的患者死亡风险显著提高，每周ESA总剂量是死亡风险增加的独立危险因素[13]。这与ESA增加高血压、心血管事件、通路血栓事件、增加肿瘤活动风险有关，也可能与机体暴露于高浓度的外源性ESA带来的潜在未知风险有关。应及时发现潜在的原因并给予纠正来处理ESA低反应，一味提高ESA剂量可能反而影响患者预后。

临床上透析患者ESA低反应发生率为5%~15%。以往ESA低反应最常见的原因是铁缺乏。随着近年来对铁缺乏的重视以及静脉铁剂的使用，铁缺乏不再是ESA低反应的主要原因。盲目地过度补铁导致铁蓄积、氧化损伤、内皮细胞功能障碍、免疫损伤、增加感染风险等不良事件。血液透析患者使用静脉铁剂者即使铁蛋白维持在指南建议μg/L范围内，仍然有相当比例患者发生肝脏铁蓄积[14]。DOPPS研究数据显示，每月静脉铁剂使用量超过mg与心血管死亡及全因死亡风险增加相关[15]。

近年发现，更多患者的ESA低反应原因来自于基础疾病及透析治疗本身带来的慢性炎症状态，以及合并肿瘤、慢性感染、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的应用、心功能不全、营养不良、隐性失血、骨髓纤维化和铝中*等。对于ESA低反应需要认真寻找原因，必要时进行骨髓活检。对于可纠正的病因进行纠正；不可纠正的病因，则需进行补救性输血。我国大陆地区透析患者的ESA平均剂量超过日本与我国台湾地区，提示透析质量与患者整体管理方面尚有提高空间。经过30年的临床验证，传统ESA加铁剂治疗模式虽然极大地改善了贫血患者的生存和预后，也发现了一系列不良反应。

3　新型抗贫血药物

3.1　HIF稳定剂　HIF是感知氧浓度并调控机体相关生理、病理反应的蛋白。缺氧可抑制HIFα被脯氨酰羟化酶降解，从而提高HIFα浓度，HIFα与HIFβ结合后激活HIF的下游基因，如EPO基因。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）是一种口服的小分子化合物，通过抑制脯氨酰羟化酶而稳定HIFα，激活HIF通路、增加肾及肝的内源性EPO合成，从而成为治疗肾性贫血的新药。体外试验及动物试验证实HIF-PHI可同时上调EPO和EPO受体表达，并下调铁调素改善铁代谢。

目前有多个HIF-PHI药物进入临床研究并获得良好的预期结果，其中罗沙司他于年成为全球首个上市药物[16]。研究提示罗沙司他可有效治疗非透析与透析CKD患者的贫血[17-18]。与ESA相比，HIF-PHI具有如下优势：提高内源性EPO合成，避免了ESA治疗导致的高剂量外源性EPO暴露；降低CKD患者血清铁调素水平、增加机体铁吸收和利用，改善相对铁缺乏状态；无论口服铁剂或静脉铁剂，其纠正贫血的速度和达标率无差异，避免了大剂量铁剂的危害；此外，慢性炎症不影响HIF-PHI纠正贫血的疗效。HIF-PHI的其他优势还包括无高血压风险、可降低胆固醇水平、可以口服、不需要冷藏等。

虽然HIF-PHI近期安全性较好，但是远期不良事件的风险，如是否会增加肿瘤、糖尿病视网膜病变进展风险（因HIF通路也调控VEGF基因）、肺动脉高压、导致机体EPO合成耗竭等问题，尚需要更多患者长期使用后的临床数据来验证。

3.2　Activintraps　转化生长因子（TGF）-β超家族多个成员参与红细胞生成、铁代谢和血红蛋白合成的调节，包括activinA、activinB、生长分化因子（GDF）-11等。Aactivin受体ⅡA（ActRⅡA）活化可引起晚期红系前体细胞的成熟受抑制。Activintraps是一些重组融合蛋白，融合了人ActRⅡA胞外区及人IgG1Fc段。Activintraps可竞争性结合TGF-β超家族中的多种配体，抑制ActRⅡA后信号转导。其中Sotatercept（ACE-）和luspatercept（ACE-）可通过捕获GDF-11、抑制其与ActRⅡA结合，促进晚期红细胞前体细胞的成熟。有学者在治疗绝经后妇女骨质疏松的研究中，观察到受试者Hb水平升高[19]。随后发现其可提高骨髓异常增生综合征、肿瘤化疗药物相关贫血患者的Hb水平[20]。一个Ⅱa期随机对照研究显示，Sotatercept可剂量依赖性地提高血液透析患者的Hb，耐受性及安全性良好，同时具有提高股骨颈骨密度和延缓血管钙化的作用[21]。这类药物在治疗肾性贫血及延缓血管钙化方面有应用前景。

3.3　铁调素拮抗剂　铁调素在肾性贫血的发生机制中起重要作用，调节铁调素-膜铁转运蛋白轴是潜在的肾性贫血的治疗方向。包括铁调素中和抗体、结合铁调素的寡核糖核酸和铁调素合成抑制剂。铁调素中和性抗体在炎症贫血动物模型中，联合ESA可以有效纠正贫血及铁利用障碍。

Spigelmers是利用非天然核苷酸合成的寡核苷酸链来结合特定的靶分子的技术。Lexapeptide是其中一种，可高亲和力结合铁调素来阻断其生物作用。其可降低炎症性贫血患者铁调素水平，同时增加血清铁浓度[22]。

Anticalins是一类合成的脂蛋白（人来源蛋白，可以通过一个结合点储存与转运不同的分子），用于转运脂质或激素等至细胞内。PRS-#22是一种可以结合铁调素的Anticalins，在新近的Ⅰ期临床试验中，其对正常受试者与CKD患者都有降低血清铁调素水平、促进储存铁动员入血而提高血清铁与转铁蛋白饱和度的作用，安全性与耐受性良好[23]。但尚需进一步的临床试验验证。

3.4　基因治疗　转导自体修复基因治疗（TARGT）技术有望用于治疗肾性贫血，目前正在进行试验与评估[24]。该方法是移植转染了EPO基因的自体皮肤组织，使其持续分泌EPO。在小鼠模型中，TARGTEPO可以显著提高血红蛋白压积。虽然前期在终末期肾病（ESRD）患者临床试验中未能长期维持EPO分泌，但经方法改进后，原先接受ESA治疗的小样本ESRD患者移植TARGTEPO后，在d内能持续分泌生理浓度EPO并维持Hb在90~g/L范围[25]。期待进一步的临床研究证明其疗效与安全性，为肾性贫血治疗翻开新的一页。

4　结语

肾性贫血发生机制复杂。目前ESA加铁剂的标准治疗方法尚不能完全满足临床需求。新型药物包括罗沙司他在内的HIF-PHI，其在促进内源性造血的同时具有改善铁代谢异常、克服慢性微炎症对造血影响等优点。其长期使用安全性及对长期预后的影响有待明确。其他有前景的治疗方法包括Activintraps、铁调素拮抗剂和EPO基因治疗等。随着新疗法和新证据的涌现，肾性贫血的治疗靶目标也可能随之改变，并最终改善CKD患者的预后。

参考文献（略）

实至名归

用者为尚

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